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一天傍晚，赶回咸阳的车队停下住宿。赵高觉得时机已到，便带着扣留的遗诏来见胡亥，劝他取而代之。在说服公子胡亥之后，赵高径直找到李斯，有恃无恐地对他坦言：“皇上驾崩一事，外人无从知道，给大公子扶苏的诏书及符玺也在我那里，定谁为太子，全在丞相与高一句话，丞相看着办吧！”李斯大吃一惊，听出了他想篡诏改立的意图。当下断然拒绝，不过，当赵国指出，扶苏即位后，一定会重用蒙恬、蒙毅后，李斯有所松动。
　　
　　三
　　
　　进一步来说，赵高看出李斯对于丞相一位的贪恋，所以他有恃无恐，可以成功说服李斯也帮助自己篡改遗诏，从而扶持秦二世胡亥登基。在秦二世胡亥即位之后，赵高不仅下诏让公子扶苏自尽，还成功除掉了蒙恬和蒙毅兄弟，这一下子就消除了篡夺大权的最大对手。当然，对于参与谋划的丞相李斯，赵高同样没有放过。
　　
　　在扫清威胁之后，秦二世胡亥把朝廷大事交给赵高代理，于是不再上朝，一味寻欢作乐，决断之权大部落到了赵高的手中。随着权力的扩大，赵高的野心也不断地膨胀，将眼光转向了一人之下、万人之上的丞相之位。因此，除掉李斯在他的心目中显得日益迫切了。秦二世二年（公元前208年）七月，经过一系列策划，李斯的罪名终于被赵高罗织而成，再也无法改变了。奔赴腰斩刑场的李斯，悔恨交加却为时晚矣。
　　
　　对此，在笔者看来，李斯最终的结局，无疑是咎由自取的。如果在秦始皇去世后，李斯可以刚正不阿，扶持扶苏即位，即便自己依然无法保住丞相的位置，但是，最终的下场也不会是被腰斩。李斯死后，赵高名正言顺地当上了丞相，事无大小，都完全由他决断，所以，赵高渐渐不把胡亥放在眼中了。而这，就有了指鹿为马的历史典故。对于指鹿为马来说，是赵高在试探秦朝的百官，也即铲除异己，从而为除掉秦二世胡亥奠定基础。
　　
　　最后，秦二世三年，各地的起义风起云涌，重创了秦朝。特别是巨鹿（今河北平乡县西南）一役中，秦军主力被项羽打败，精锐尽失，大将王离被擒。章邯求助不成，恐朝廷降罪，率20万大军投降。而就赵高来说，并没有想着如何平定叛乱，而是逼迫秦二世胡亥自尽。在除掉秦二世胡亥后，赵高一度想要自己当皇帝。不过，赵高的行为已经是天怒人怨，也即无法获得朝廷百官的支持。赵高只得临时改变主意，将玉玺传给了王室成员子婴。由于秦朝的力量已大为削弱，子婴只得取消帝号，复称秦王。
　　
　　根据《史记》等史料的记载，赵高派人来请子婴接受王印，正式登基。可子婴推说有病，不肯前往。赵高无奈，只得亲自去请。等赵高一到，宦官韩谈眼疾手快，一刀就将他砍死了。子婴随即召群臣进宫，历数了赵高的罪孽，并灭其三族。由此，对于赵高来说，篡夺秦朝大权，祸乱朝政，导致秦朝各地起义不断，凡此种种，都是罪不容恕。